蛋白质分泌是一种进化上十分保守的细胞间通讯机制，关于信号肽导向的经典蛋白分泌已有深入的研究, 其关键内容已经被写入细胞生物学教科书。但在经典分泌途径被发现的三十多年后，研究人员才开始逐步认识到多种不具有信号肽的蛋白可通过不依赖内质网-高尔基体经典膜泡运输系统的方式释放到细胞外，统称为非经典蛋白分泌（Unconventional Protein Secretion, UcPS）。这些非经典分泌货物参与多种生物学过程，与多种人类重大疾病的发生发展密切相关。然而，细胞内上千种非经典分泌蛋白是如何选择性地进入细胞内膜泡载体进而释放到细胞外的这一关键科学问题仍不清晰。

蛋白质分泌是细胞间信息传递的核心机制之一，尤其在免疫应答和肿瘤微环境中发挥关键作用。蛋白质的翻译后修饰（PTM）广泛参与调控其功能与定位。巨噬细胞在免疫激活状态下分泌大量信号蛋白，同时产生高浓度代谢物衣康酸，后者可共价修饰蛋白质半胱氨酸残基，影响KEAP1-NRF2通路、糖酵解等多个重要生理过程。在前期的工作中，王初课题组开发了衣康酸生物正交探针ITalk，实现了炎症巨噬细胞中的衣康酸修饰蛋白的直接、原位标记，并系统绘制了其修饰谱图（J. Am. Chem. Soc. 2020,142(25),10894-10898）。

受体酪氨酸激酶（RTK）是细胞膜上调控细胞生长、存活及增殖的一类重要的膜受体蛋白，其异常激活与肿瘤等重大疾病的发生发展密切相关。传统理论认为，配体诱导的受体多聚化（二聚化/寡聚化）是RTK激活的经典模式。然而近年研究提示，相分离亦可能参与RTK信号调控，但从生物分子组织的角度看，多聚化与相分离在RTK信号激活中的功能差异及机制，是领域内亟待阐明的核心科学问题。

STING是cGAS-STING天然免疫信号通路中的关键下游接头蛋白，其相关研究近年来十分活跃。已有证据表明，PI4P信号对STING的激活至关重要，但其具体分子机制尚待明确【1,2】。此外，STING跨膜区TM2和TM3的结构调控机制——包括其间loop区的棕榈酰化修饰，以及各种内源性与合成小分子对该区域的调控方式——仍是该领域悬而未决的重要科学问题【3,4】。近年来，STING作为肿瘤免疫治疗的研究热点，其激动剂的开发在基础研究中进展显著。然而，多项STING激动剂的临床试验尚未达到预期疗效，提示未来需开展更深入的机制研究、药物优化及联合用药探索。

当前，全球面临着新发传染病和癌症疫苗开发的巨大挑战。传统疫苗，尤其是mRNA疫苗虽然在新冠疫情防控中取得了突破，但因对冷链运输的高度依赖，极大限制了其在资源有限地区的广泛应用。此外，部分疫苗平台在抗原递送、免疫反应类型及热稳定性等方面仍存在不足。迁移体（migrasome）是近年来发现的一类细胞器，由细胞迁移过程中产生具有高度稳定性和富集免疫调节分子的特点，理论上有望成为新型疫苗递送载体。但自然迁移体的产量极低，制约了其应用开发。

糖原贮积症Ib（GSD-Ib）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢疾病，全球发病率约为十万分之一。该疾病主要由SLC37A4基因突变引起，导致其编码的葡萄糖-6-磷酸（G6P）转运蛋白功能受损，进而引发空腹低血糖、肝肾功能异常、中性粒细胞减少等临床表现。SLC37A4定位于内质网膜，负责将细胞质中的G6P转运至内质网腔，供葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）催化生成葡萄糖，是糖原分解与糖异生过程中的关键环节，对维持机体血糖平衡及免疫细胞稳态具有重要作用。尽管SLC37A4的生理功能已较为明确，但其在原子水平上如何特异性识别底物G6P与无机磷酸（Pi）、致病突变影响转运活性的结构基础，以及潜在药物分子的抑制机制等核心科学问题，长期以来尚未得到系统阐释。

2025年11月6日，北京大学肖俊宇教授与高宁教授研究团队联合在Science Advances上发表了题为“Xenopus IgX informs engineering strategies of IgM and IgG hexamers”的研究论文。本研究在追溯抗体分子演化的过程中，从非洲爪蟾中的IgX抗体得到了启发，开发了一种适用于构建人源IgM和IgG六聚体的策略，为相关大分子药物的设计提供了新思路。

近日，实验室刘翔宇团队在《PNAS》杂志先后发表了两项研究成果，提出了一种名为“Click Fusion”的研究策略。他们利用近年来兴起的机器学习驱动的蛋白质设计工具，深入探索了蛋白质从头设计在GPCR融合蛋白设计中的应用潜力，为解析非激活态GPCR结构以及筛选GPCR新配体提供了具有广阔应用前景的新工具。

乙酰胆碱作为人体中枢及外周神经系统的关键神经递质，广泛参与学习记忆、肌肉收缩、心率调节等核心生理过程。囊泡乙酰胆碱转运蛋白（VAChT）是唯一负责将乙酰胆碱装载至突触小泡的转运蛋白，对维持胆碱能信号正常传递至关重要。研究表明，小鼠中VAChT的基因敲除或敲低会引发严重的运动缺陷和认知障碍；同时，人类VAChT遗传突变也被证实与先天性肌无力综合征相关。

2025年10月31日，实验室张从刚团队在Immunity发表了题为Membrane integrity changes upon viral infection activate sphingomyelinase SMPDL3B to restrict cGAS-STING signaling via cGAMP degradation的研究论文。该研究发现SMPDL3B是一种由病毒侵染诱导的cGAMP降解酶，病毒侵染诱导SMPDL3B的稳定和表达，进而抑制cGAS-STING天然免疫反应，有助于病毒的扩增。同时，机制上该研究发现SMPDL3B作为一种GPI锚定的细胞外膜定位蛋白，能够响应各种细胞膜完整性改变的信号，是一种潜在的细胞膜完整性感应器并介导免疫负调控。